U kamenu je klesao savršene proporcije ljudskog tijela, njegovu životnost i aktivnu snagu, dramatičnu intenzivnost misli i osjećanja.
U Sikstinskoj kapeli u Vatikanu oslikao je prizore iz Starog zavjeta, uključujući ogromni “Strašni sud”, veličanstvena djela plastične snage i prostudiranih pokreta.
Sagradio je Lorencovu biblioteku u Firenci, u Rimu je projektovao trg Kampidoljo, dovršio najljepšu renesansnu palatu Farneze i nastavio rad na crkvi Svetog Petra.
Napisao je znatan broj stihova misaonog sadržaja i strasnog izraza. Djela: skulpture “David”, “Mojsije”, “Robovi”, “Јutro”, “Veče”, “Dan”, “Noć”, “Pijeta”.
Na samom početku svoje karijere Mikelanđelo Buonaroti isklesao je, sada izgubljenu, statuu Kupidona, u starogrčkom stilu.
Bio je izuzetno izbirljiv kada je u pitanju mermer kojim je radio skulpture, ali je za izradu “Davida” iskoristio mermernu ploču koju su ostali vajari smatrali neupotrebljivom.
Tokom karijere duže od 70 godina stekao je mitsku slavu, kao jedan od istaknutih ljudi renesanse u Evropi, a divili su mu se i mnogi kraljevi i pape.
Mikelanđelo je radio za devet rimskih papa, počev od Јulija Drugog. Posao koji je obavio za Vatikan bio je ogroman i obuhvatao je sve, od pravljenja ukrasne dugmadi za papski krevet, do oslikavanja Sikstinske kapele, koje je trajalo četiri naporne godine.
Njegova saradnja sa papama nije uvijek bila prijatna. Sa papom Јulijem nije bio u dobrim odnosima, a jednom je proveo tri godine radeći na mermernoj fasadi za papu Lava Desetog, da bi ovaj otkazao projekat…
Ipak, papa Pavle Treći branio ga je od crkvenih zvaničnika koji su smatrali da je njegov rad “Strašni sud” nepristojan, zbog nagih ljudi na slici.
Mikelanđelo je rijetko potpisivao svoje radove i nije ostavio formalne autoportrete, ali je povremeno u svojim djelima sakrivao stilizovane predstave svoga lika. Najpoznatiji takav primjer nalazi se na “Strašnom sudu”, gdje Sveti Vartolomej drži komad kože, čije lice izgleda kao da je umjetnik sam sebe prikazao.
Skulpture su, ipak, bile Mikelanđelova najveća ljubav, pa je tako nastavio da ih stvara u svom kućnom studiju do samog kraja.